Structural, functional and evolutionary dynamics of the mitochondrial genome: the why and how's of mtDNA hypermutability in mammals.

Informations

Funding country

France

Acronym

MITO-SYS

URL

-

Start date

11/6/2006

End date

-

Budget

400,000 EUR

Fundings

Abstract

1-Contexte scientifique et objectifs du projet :Le projet MITO-SYS s'attaque aux causes et aux conséquences de l'hypermutation mitochondriale. La mitochondrie est l'organite responsable de la majorité du métabolisme énergétique chez les eucaryotes. Chez les animaux, le court génome mitochondrial fait l'objet d'un bombardement mutationnel intense, qui a des conséquences majeures sur la physiologie (vieillissement) et la pathologie (cancers, diabètes) des organismes. Ce taux de mutation très élevé fait par ailleurs du génome mitochondrial un marqueur privilégié de la biodiversité moléculaire. Nous nous proposons de caractériser plus avant ce processus mutationnel spécifique, ses causes proximales et ultimes, et ses conséquences sur le fonctionnement des mitochondries dans la cellule. Nous adoptons pour cela une approche comparative impliquant l'analyse des variations entre individus et espèces retenues au cours de l'évolution, en utilisant les Mammifères comme taxon modèle.2-Description du projet, méthodologie :Le projet a deux objectifs principaux: (i) caractériser le processus mutationnel mitochondrial et ses conséquences sur la physiologie des organismes, mais aussi sur la structuration de la biodiversité moléculaire entre espèces et dans les populations, et (ii) comprendre les raisons ultimes de l'hypermutation mitochondriale, ceci en comparant le taux de mutation mitochondrial dans diverses espèces présentant des activités métaboliques et des longévités contrastés. L'hypothèse que nous souhaitons tester est que le taux de mutation mitochondrial pourrait jouer un rôle de régulateur de la durée de vie, en accord avec la théorie mitochondriale du vieillissement. Ces objectifs passent par un effort de séquençage chez divers Mammifères génomes mitochondriaux complets, locus de la DNA polymérase mitochondriale, gènes nucléaires impliqués dans la chaîne respiratoire mitochondriale), d'haplotypage chez l'homme, et par un développement bioinformatique soutenu, pour l'estimation indirecte des taux de mutation, et pour l'analyse des contraintes structurales et fonctionnelles ayant présidé à l'évolution des protéines clés de ce système.3-Résultats attendus :Nous prévoyons:- de confirmer et étendre nos permiers résultats concernant l'importance des points chauds mutationnels mitochondriaux chez les mammifères, et la distribution du taux de polymorphisme intraspécifique mitochondrial entre phylums animaux;- de mesurer directement et indirectement les taux de mutation mitochondriaux somatiques et germinaux dans diverses espèces de mammifères;- de caractériser l'impact de ces mutation sur la physiologie et la pathologie humaine;- de disséquer les changements structuraux apparus sur la DNA polymérase mitochondriale au cours de son évolution, et de les relier aux variations de son taux d'erreur;- de caractériser les contraintes fonctionnelles s'exerçant sur les complexes de la chaîne respiratoire, lieu dinteractions moléculaires mito-nucléaires, et ceci dans diverses espèces aux besoins métaboliques variables;- de comprendre le déterminisme ultime du taux de mutation mitochondrial en corrélant les taux estimés aux traits d'histoire de vie des espèces (métabolisme, longévité), chez les Mammifères et au delà;- développer diverses méthodes d'analyse comparative de séquences faisant le lien entre génomique structurale et évolutive.